NEW DRUG EVALUATION

---written by 이 준화, edited by 서 옥경 Pharm.D.---

개요(introduction)
화학적 성상(chemistry)
작용기전(mechanism of action)
약동학(pharmacokinetics)
적용범위(clinical uses)
부작용(adverse effect)
약물상호작용(drug interaction)
용량 및 용법(dosage and administration)
동효약물비교(comparison of therapeutic equivalents)
결론(conclusion)
제조원/제형(manufacturers/preparations)

Pamidronate는 pyrophosphate의 유도체인 bisphosphonate의 하나로서 파골세포(osteoclast)의 골재흡수작용(bone resorption)을 억제하여 악성종양에 의한 고칼슘 혈증(hypercalcemia of malignancy), 골용해성 골전이(osteolytic bone metastases), 파젯씨병 (paget's disease)을 치료하는 제제로 1992년 미국 FDA(Food and Drug Administration)의 승인을 받았다.

화학적 성상(chemistry)

Pamidronate의 화학명은 (3-amino-1-hydroxypropylidene)-1,1-bisphosphonate이며 구조는 그림 1과 같 다.⁽¹⁾ Alkyl기 또는 halide기를 가지고 있는 제 1세대 bisphosphonate인 etidronate와 clodronate와는 달리 pamidronate는 amino기를 가지고 있어서 더 강력하게 골 재흡수작용을 억제한다.^(1-6)

작용기전(mechanism of action)

Bisphosphonate제제중의 하나인 pamidronate는 파골세포에 그 영향을 미치나 정확한 기전은 밝혀지지 않은 상태이다. 보고된 바에 의하면 pamidronate가 골기질 (bone matrix)에 있는 수산화인회석(hydroxyapatite crystals)에 결합하여 pamidronate가 고 농도일 경우 직접 파골세포의 세포막을 손상시킴으로써 파골세포의 골재흡수기능을 억제하 고 저농도일 경우 파골세포의 전구체가 골기질에 결합하는 것을 막아 파골세포가 성숙 (maturation)되는 것을 억제하는 것으로 예측된다. 이때 pamidronate의 조골세포(osteoblast) 에 대한 작용은 극히 적으면서 파골세포에 대한 효과는 강력하여 etidronate와는 달리 골무 기질화작용(bone mineralization)이 적다.^(1-6)

약동학 (pharmacokinetics)

1. 흡수(absorption)

Pamidronate는 경구투여시 생체이용률이 0.15-3%로 매우 낮 다.^(7,8)

2. 분포(distribution)

정맥주사로 pamidronate를 투여했을 때 동물실험에서는 투여량의 50%가 뼈에 분포하며 간, 신장, 비장에 소량의 양이 축적됨이 관찰되었 다.⁽⁹⁾ 사람에서는 0.9-1.0 L/kg의 분포용적(volume of distribution)을 보였 다.⁽²⁾

3. 대사(metabolilsm)

Pamidronate는 대사되지 않는다.⁽⁸⁾

4. 배설(elimination)

분포반감기는 0.6시간이고 혈장중의 배설반감기는 2.5시간이다. Pamidronate는 주로 미변화체의 상태로 신장으로 배설되며 전체 청소율(clearance)은 294 mL/min이다.⁽¹⁰⁾

적용범위(clinical uses)

1. 악성종양에 의한 고칼슘혈증(hypercalcemia of malignancy)

유방암, 전립선암. 폐암등에 의해 골전이된 종양(metastatic tumor)은 파골세포의 기능의 증가로 인해 비정상적인 골재흡수가 일어남으로써 고칼슘혈증이 발생한 다. 또 고형암(solid tumor)과 림프암(lymphoma)의 경우 부갑상선 호르몬 관련 펩타이드 (parathyroid hormone like peptide)를 방출하여 파골세포의 기능을 증가시키고 신장에서의 칼슘흡수를 증가시킴으로써 고칼슘혈증이 발생한다.^(1-6)다발성골수종 (multiple myeloma)도 파골세포의 기능을 촉진시키는 림프독소(lymphotoxin)를 방출하여 고칼슘혈증을 일으키고 비정상적으로 많은 수의 파골세포를 가진 파젯씨병도 고칼슘혈증을 일으킨다.^(1-6)

여러실험에서 15, 30, 45, 60, 90 mg 등의 pamidronate용량에 대한 효 과의 차이를 실험비교하였다.

Ralston 등은 고칼슘혈증을 가진 암환자 총 55명에게 세번의 각각 다 른 실험을 실시하여 pamidronate의 효과를 관찰하였다. 첫번째 실험에서는 13명에게 혈중칼 슘농도가 정상화될 때까지 pamidronate 15 mg을 4시간동안 1일 1회(평균 6일) 정맥투여하 였고 두번째 실험에서는 5 mg(7명), 15 mg(7명), 25 mg(6명)을 1회 4시간동안 정맥투여하 였고 세번째 실험에서는 45 mg을 3시간(7명), 6시간(7명) 또는 24시간(8명)동안 1회 정맥투 여하였다. 이때 각 용량과 투여시간과는 상관없이 혈중칼슘농도를 감소시키는데 동일한 효 과를 보였으며 정상칼슘농도유지기간도 5 mg 1회투여를 제외하고는 평균 20일로써 서로간 에 차이가 없었다. 전체환자중의 66%는 정상수치의 혈중칼슘농도(2.2-2.6 mmol/L)를 보였 으나 33%는 경증의 고칼슘혈증(>2.65 mmol/L)을 보였다.⁽¹¹⁾

Mannix 등은 종양에 의해 혈중칼슘농도가 3.07-4.56 mmol/L인 고칼 슘혈증환자 25명에게 pamidronate 45 mg을 3시간동안 1회 정맥투여하였을 때 24명에게서 혈중칼슘농도가 평균적으로 3.57 mmol/L에서 2.47 mmol/L으로 낮아졌음이 관찰되었다. 이 중 13명은 정상혈중칼슘농도를, 5명은 저혈중칼슘농도를 그리고 6명은 감소된 고혈중칼슘농 도를 보였다.⁽¹²⁾

Nussbaum 등은 pamidronate 30 mg, 60 mg과 90 mg의 효과를 비교 하기 위해 고칼슘혈증을 수반한 암환자에게 1회 정맥투여하였다. 30 mg투여군은 13.8+/-1.5 mg/dL에서 11.6+/-2.5 mg/dL으로 60 mg투여군은 13.8+/-1.3 mg/dL에서 10.5+/-1.5 mg/dL 으로 90 mg투여군은 13.3+/-0.9 mg/dL에서 9.4+/-0.6 mg/dL으로 혈중칼슘농도가 감소하였 으며 30 mg투여군에서는 40%, 60 mg투여군에서는 61%, 90 mg투여군에서는 100%가 완 전한 반응(complete response)을 보였다. Pamidronate 90 mg투여군이 칼슘농도를 낮추는데 더욱 유효하였고 약효유지기간도 10.8일로 가장 길었다.⁽¹³⁾

Morton 등은 고칼슘혈증(평균 3.24 mml/L)을 수반한 30명의 암환자 를 세 군으로 나누어 7.5 mg/hr의 동일한 속도로 제 1군은 pamidronate 60 mg을 1회 정맥 투여하고 제 2군은 30 mg을 1일 1회씩 2일 정맥투여하고 제 3군은 15 mg을 1일 1회씩 4일 정맥투여하였다. 28명(93%)의 환자가 혈중칼슘농도가 정상으로 감소하여 효과면에서 위의 3 가지 용법간에 차이가 없음을 알 수 있었다. 또한 세 군 모두 평균 21일만에 고칼슘혈증이 재발하였고 이때 30 mg을 2-3주마다 1회씩 투여하였을 때 다시 정상혈중칼슘농도를 유지하 였다.⁽¹⁴⁾

또한 pamidronate의 투여시간에 따른 약효를 비교분석한 실험은 다음 과 같다.

Gucalp 등은 고칼슘혈증을 수반한 암환자 69명에게 pamidronate 60 mg을 4시간 또는 24시간동안 1회 정맥투여한 군과 placebo군으로 나누어 이중맹검실험을 실시하였다. 4시간동안 pamidronate 60 mg을 투여한 군에서는 78%, 24시간동안 투여한 군 에서는 61%, placebo군에서는 22%가 완전한 반응(complete response)을 보여주었다. Placebo군에서는 혈중칼슘농도가 3.42 mmol/L에서 3.22 mmol/L으로 4시간동안 투여한 군 에서는 3.54 mmol/L에서 2.64 mmol/L으로 24시간동안 투여한 군에서는 3.42 mmol/L에서 2.64 mmol/L으로 감소하였다. 약효유지기간은 24시간동안 투여한 군이 11일로써 4시간동안 투여한 군보다 4일 더 길었다.⁽¹⁵⁾

Ralston 등은 고칼슘혈증을 가진 암환자 39명을 3군으로 나누어 제 1 군은 pamidronate 15 mg/day를 혈중칼슘농도가 정상화될 때까지 정맥투여하고, 제 2군은 mithramycin 25 mcg/kg을 1회 정맥투여하고 고칼슘혈증이 계속될 경우 재투여하며, 제 3군 은 prednisolone 40 mg/day 경구투여와 calcitonin 400IU을 1일 3회 피하주사를 9일 동안 투여하였다. 제 3군이 작용발현은 빨랐으나 pamidronate투여군이 강력하게 혈중칼슘농도를 저하시켰으며 효과가 오래 지속되었고 제 2, 3군에서 50%이상이 고칼슘혈증이 재발현하였 다.⁽¹⁶⁾

Ralston 등은 또 다른 실험에서 고칼슘혈증을 가진 암환자 48명을 3 군으로 나누어 제 1군에게 pamidronate 30 mg 1회 정맥주사, 제 2군에게 clodronate 600 mg 1회 정맥주사, 제 3군에게 etidronate 7.5 mg/kg 1일 3회씩 3일동안 정맥주사하였다. 6 일째에 혈중칼슘농도가 정상인 환자의 수는 pamidronate투여군이 88%, clodronate투여군이 38%, etidronate투여군이 31%이었으며 pamidronate투여군은 26일 뒤에, clodronate투여군은 12일 뒤에, etidronate투여군은 10일 뒤에 다시 고칼슘혈증을 보였다. 따라서 pamidronate는 혈중 칼슘농도를 낮추는 효과가 빠르고 강력하며 유지기간 또한 가장 길다고 주장하였 다.⁽¹⁷⁾

Thiebaud 등은 34명의 고칼슘혈증을 가진 암환자를 두 군으로 나누 어 제 1군은 pamidronate 45-60 mg을 1회 정맥주사와 calcitonin 300 U을 1일 3회씩 3일동 안 좌약으로 투여하고 제 2군은 pamidronate만 투여하였다. 두 군의 모든 환자들은 칼슘농 도가 3.22+/-0.9 mmo/L에서 2.29+/-0.03 mmol/L으로 낮아졌으며 병용요법이 더 빠른 반응 을 보였기 때문에 심한 고칼슘혈증인 경우 병용요법을 고려해 볼 수 있다고 주장하였 다.⁽¹⁸⁾

2. 골용해성 골전이(osteolytic bone metastases)

Van Holter-Verzantvoort 등은 131명의 골전이된 유방암환자를 placebo군와 pamidronate 300 mg/day투여군으로 나누어 13개월동안 실험한 결과 pamidronate투여군에서 골통증과 bone fracture의 현저한 감소와 고칼슘혈증의 예방을 볼 수 있었다.⁽¹⁹⁾

Gabriel 등은 항암요법을 받고 있고 적어도 한 부위이상의 골전이부 위를 가진 stage IV의 유방암환자를 두군으로 나누어 195명에게 placebo를 185명에게는 pamidronate 90 mg을 매달 1회 12 cycles동안 정맥투여하였다. 골격탈구발생율은 placebo군 이 56%, pamidronate투여군이 43%이었으며(p=0.008) 골통증감소는 placebo군이 32%, pamidronate투여군이 44%로 pamidronate투여군에서 골통증이 더욱 감소했음을 알 수 있었 다.(p=0.03) 일상생활상태(performance scores)면에서도 placebo군이 악화되었고(p=0.03), placebo군은 18%, pamidronate투여군은 33%가 방사선검사(radiologic assessment)에서 향상 된 반응을 보였다.(p=0.001) 골용해성 골전이를 가진 stage IV 유방암환자에서 매달 1회 90mg pamidronate투여는 골격탈구, 골통증, 일상생활상태(performance status), 방사선검사 (radiologic assessment) 등의 모든 면에서 좋은 효과를 보였음이 관찰되었 다.⁽²⁰⁾

3. 파젯씨병(Paget's disease)

Harinck 등은 142명의 파젯씨병환자를 세 군으로 나누어서 제 1군은 pamidronate 600 mg을 혈중 알칼린인산효소가 정상으로 돌아온 후 6개월까지 매일 장기간 동안 경구투여하였고 제 2군은 요중 hydroxyproline이 정상으로 돌아올 때까지 매일 pamidronate 600 mg을 단기간동안 경구투여하였고 제 3군은 pamidronate 20 mg을 10일동 안 정맥주사하였다. 세 그룹 모두 요중 hydroxyproline의 신속한 감소를 보였으며 정맥투여 군이 감소정도가 더 컸다. 투여기간이 끝난 후 4-6개월째 혈중 alkaline phosphatase가 정상 으로 유지된 정도는 제 1군이 93%, 제 2군이 89%, 정맥투여군이 97%으로 나타났 다.⁽²¹⁾

Grauer 등은 40명의 파젯씨병환자에게 pamidronate 20 mg/day를 5-9일동안 정맥투여하였다. 혈중알칼린인산효소와 24시간 요중 hydroxyproline이 현저하게 감소하였다. 이때 총투여량이 180 mg인 환자에서 69%가 치료가 끝난 뒤 6개월째에도 여전 히 감소된 혈중알칼린인산효소수치를 보였고 2년뒤에는 48%가 계속 감소된 상태였다. 총투 여량이 100 mg인 환자에서는 59%가 치료가 완료된 뒤 3개월째에도 혈중알칼린인산효소가 감소된 상태였고 1년뒤에는 39%가 이에 해당하였다. 따라서 180 mg투여가 100 mg투여보 다 더 빠른 혈중알칼린인산효소의 감소를 보임을 알 수 있다.⁽⁸⁾

부작용(adverse effect)

Pamidronate는 경구투여로 300 mg/day, 정맥주사로 90 mg/day까지 큰 부작용 없이 적용될 수 있다.⁽²²⁾

가장 흔한 부작용으로써 처음 투여시작한 후 일시적으로 발생하는 발 열이 있다.^{(14,17,22,23)} 정맥주사시 특히 파젯씨병환자에게서 권태감 (malaise), 투여부위의 혈전성 정맥염, 저인산혈증 등이 발생하기도 하며 투여초기에는 골통 증의 증가가 나타나기도 한다.^{(16,21,22,24)} 경구투여시에는 용량 의존적으로 오심, 복통 등이 발생한다.^(7,8) 그밖에 일시적인 백혈구감소증이 일어난다는 보고도 있다.^(7,24)

약물상호작용 (drug interaction)^(14-17)

Foscarnet sodium과 같이 저칼슘혈증을 일으키는 약물과 병용하면 저칼슘혈증의 발생율이 증가하므로 주의해야하며 정맥주사시 Ringers Lactate와 같이 칼슘 이 함유된 용액과 병용투여하면 안된다.⁽²⁾

용법 및 용량(dosage and administraion)^(4,5)

Pamidronate 15-90 mg을 2-24시간동안 안전투여하여 그 효과가 실 험되었으나 현재 중정도의 고칼슘혈증(보정치 3.0-3.4 mmol/L)을 치료하기 위해선 4-24시간 동안 60-90 mg을 1회 정맥주사투여하고 심한 고칼슘혈증(>3.4 mmol/L)에는 90 mg을 4-24시간동안 1회 정맥투여를 추천하고 있으며 종양의 종류와 질환의 중증정도에 따라 2-3 주마다 또는 2-3개월마다 1회 정맥투여한다. 제약회사는 이때 반드시 0.45%, 0.9%의 생리식 염수 또는 5% 포도당주사액 1L에 희석하여 24시간동안 투여하는 것을 추천하고 있 다.^(1,2)

한국에서는 악성종양에 의한 고칼슘혈증환자에게 30-60 mg을 1회 또 는 2-4일 연속으로 정맥투여하고 파젯씨병환자에게 총 추천용량은 180 mg으로써 30 mg씩 주 1회 6주 연속으로 투여하거나 60 mg을 격주로 6주이상 투여한다.

동효약물비교(comparison of therapeutic equivalents)

기존의 bisphosphonate제제와 pamidronate를 표 1과 같이 비교하였 다.^(3,8)

표 1. Pamidronate와 그 밖의 biphosphonate제제의 비교

약물

적응증

발현시간

유지시간

반감기

제형

미국
FDA승인

용량

Etidronate

1. Paget's disease
2. heterotopic ossification
3. hypercalcemia of malignancy

1-3개월

3-12개월

12일

oral^o, IV

Yes

7.5 g/kg/d IV
* 3-5일
(고칼슘혈증)

Clodronate

1. Paget's disease
2. hypercalcemia of malignancy
3. osteolytic bone metastases
4. osteoporosis

2시간

9주

2시간

oral, IV

No

Alendronate

1. Paget's disease
2. osteoporosis in postmenopausal women

24시간

15일

oral, IV^*

Yes

10 mg/d oral (골다공증)
40 mg/d oral(파젯씨병)

Pamidronate

1. hypercalcemia of malignancy
2. Paget's disease
3. osteolytic bone metastases

1-2일

2주-3개월

2.5시간

oral^*, IV^o

Yes

2-3주마다 60-90 mg
1회 IV
(고칼슘혈증)

약물	적응증	발현시간	유지시간	반감기	제형	미국 FDA승인	용량
Etidronate	1. Paget's disease 2. heterotopic ossification 3. hypercalcemia of malignancy	1-3개월	3-12개월	12일	oral^o, IV	Yes	7.5 g/kg/d IV * 3-5일 (고칼슘혈증)
Clodronate	1. Paget's disease 2. hypercalcemia of malignancy 3. osteolytic bone metastases 4. osteoporosis	2시간	9주	2시간	oral, IV	No
Alendronate	1. Paget's disease 2. osteoporosis in postmenopausal women	24시간	15일		oral, IV^*	Yes	10 mg/d oral (골다공증) 40 mg/d oral(파젯씨병)
Pamidronate	1. hypercalcemia of malignancy 2. Paget's disease 3. osteolytic bone metastases	1-2일	2주-3개월	2.5시간	oral^*, IV^o	Yes	2-3주마다 60-90 mg 1회 IV (고칼슘혈증)

* 미국 FDA의 허가를 받지 못한 제형

o 한국에서 유통되고 있는 제형

결론(conclusion)

Pamidronate는 혈중칼슘농도를 감소시키는데 효과가 있는 것으로 밝 혀졌으며 기존의 bisphosphonate제제와 동일하거나 더 나은 효과를 보이며 빠른 발현시간과 골무기질화작용(bone mineralization)의 부작용이 적다는 장점이 있다. 그리고 mithramycin, prednisolone, calcitonin 등과 비교하였을 때 약간 더 나은 효과가 있는 것으로 보고되었으 나 다른 기존상의 치료제(gallium nitrate) 등과 비교한 실험은 부족한 상태이다. Pamidronate는 제 2선택약으로써 NaCl을 이용한 충분한 수분공급(hydration)과 이뇨제로 치 료가 안되는 고칼슘혈증에 사용되는 것이 적합하다.

제조원/제형(manufacturers/preparations)

한국썰시바가이기(Searle Ciba-Geigy Korea)에서 Aredia^(R)라는 상품으로 15 mg 주사제를 판매하고 있다.

References

1. Kellihan MJ, Mangino PD. Pamidornate. The Ann of Pharmacotherapy 1992:26:1262-1269

2. Ignoffo RJ, Tseng A. Focus on pamidronate:A biphosphonate compound for the treatmetn of hypercalcemia of malignancy. Hosp Formul 1991:774-786

3. Diener KM. Bisphosphonates for controlling pain from metastatic bone disease. Am J Health-Syst Pharm 1996:53:1917-1927

4. Compston JE. The therapeutic use of bisphosphonates. BMJ 1994:309:711-715

5. Averbuch SD. New bisphosphonates in the treatment of bone metastases. Cancer supplement 1993:72:3443-3452

6. Rodan GA, Fleisch HA. Bisphosphonates: Mechanism of action. J Clin Invest 1996:97:2692-2696

7. Dodwell Dj, Howell A, Ford J. Reduction in calcium excretion in women with breast cancer and bone metastases wsing the oral bisphosphonate pamidronate.(abstract) Br J Cancer 1990;61:123-125

8. Drugdex^(R) 1996

9. Cal JC, Dalzy-Yates PT. Disposition and nephrotoxicity of 3-amino-1-hydroxypropylidine-1,1-bisphosphonate(APD) in rats and mice. Toxicology 1990;65:179-97

10. Fitton A, McTavish D. Pamidronate: a review of its pharmacological properties and therapeutic effecacy in resorptive bone disease. Drugs 1991;41:289-318

11. Ralson SH, Alzaid AA, Gallacher SJ et al. Clinical experience with aminohydroxypropylidene biphosphonate(APD) in the management of cancer-associated hypercalcemia. Q J Med 1988;69:825-834

12. Mannix KA, Carmichael J, Harris AL. Single high-dose(45 mg) infusions of aminohydroxypropylidene. Cancer 1989;64:1358-1361

13. Nussbaum SR, Younger J, VandePol CJ. Single-dose intravenous therapy with apmidronate for the treatmetn of hypercalcemia of malignancy:comparison of 30-, 60- and 90 mg dosages. Am J Med 1993;95:297-304

14. Moron AR, CantrilJA, Craig AE, Howell A, Davies M. Single dose versus daily intravenous aminohydroxypropylidene bisphosphonate(APD) for the hypercalcemia of malignacy. Br Med J 1988;296:811-814

15. Gucalp R, Theriault R, Gill L. Treatment of cancer-associated hypercalcemia:double-blind comparison of rapid and slow intravenous infusion regimens of pamidronate disodium and saline alone. Arch Intern Med 1994;154:1935-1944

16. Ralston SH, Gardner MD, Dryburgh FJ, Jenkins AS. Comparison of aminohydroxypropylidene diphosphonate, mithramycin and corticosteroids/calcitonin in treatmetn of cancer-associated hypercalcemia. Lancet 1985;2:907-910

17. Ralson SH, Gallacher SJ, Patel U, Dryburgh FJ, Fraser WD. Comparison of three intravenous bisphosphonates in cancer-associated hypercalcemia. Lancet 1989;2:1180-1182

18. Thiebaud D, Jacquet AF, Burkhardt P. Fast and effective treatment of malignant hypercalcemia:combination of suppositories of calcitonin and a single infusion of 3-amino-1-hydroxypropylidene-1-biphosphonate. Arch Intern Med 1990;150:2125-2128

19. Van Holter-Verzantvoort AT, Bijvoeyt OLM, Cleton FJ, et al. Reduced morbidity for skeletal metastases in breast cancer patients during long-term biphosphonate(APD) treatment. Lancet 1987;ii:983-985

20. Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, Blayney D, Lipton A. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases. N Engl J Med 1996:335:1785-1791

21. Harink HIJ, Papapulos SE, Blanksma HJ et al. Paget's disease of bone: earlyl and late responses to three different modes of treatment with aminohydroxypropylidene diphosphonate(APD). Br Med J 1987a;295:1301-1305

22. Gallacher SJ, Ralston SH, Patel U, Boyle IT. Side effects of pamidronate. Lancet 1989;ii:42-43

23. Frijlink WB, Bijvoet OLM, Te Velde J, Heynen G. Treatmetn of Paget's disease with (3-amino-1-hydroxypropylidene)-1,1-bisphosphonate(APD). Lancet 1979;1:799-803

24. Mautalen CA, Casco CA, Gonzalez D, Ghiringhelli GR, Massironi C. Side effects of disodium aminohydroxypropylidene dephosphonate(APD) during treatment of bone diseasee. Br Med J 1984;288:828-829

약물상호작용 (drug interaction)(14-17)

용법 및 용량(dosage and administraion)(4,5)

약물상호작용 (drug interaction)^(14-17)

용법 및 용량(dosage and administraion)^(4,5)